Ringkasan: Kuprum dan penyakit kardiovaskular

Ringkasan: Kuprum dan penyakit kardiovaskular

Tembaga

Kandungan

Ringkasan

Fungsi

Penghasilan tenaga

Pembentukan tisu penghubung

Metabolisme besi

Fungsi sistem saraf pusat

Biosintesis melanin

Fungsi antioksidan

Peraturan ekspresi gen

Interaksi nutrien

Kekurangan tembaga

Biomarker status

Individu yang berisiko

Kekurangan yang diperolehi

Kekurangan yang diwarisi

Lebihan Tembaga

Beban tembaga yang diwarisi

Gangguan sarat kuprum genetik lain

RDA itu

Pencegahan Penyakit

Penyakit kardiovaskular

Fungsi sistem imun

Osteoporosis

Penyakit neurodegeneratif

Penyakit hati berlemak bukan alkohol

Sumber

Makanan

Makanan tambahan

Keselamatan

Ketoksikan

Interaksi dadah

Syor LPI

Pengarang dan Penyemak

Rujukan

Español

Ringkasan

Kuprum ialah kofaktor penting untuk enzim oksidase yang memangkinkan tindak balas pengurangan pengoksidaan dalam pelbagai laluan metabolik. Enzim yang bergantung kepada tembaga ini, atau cuproenzim, mengambil bahagian dalam, sebagai contoh, pengeluaran tenaga (ATP), metabolisme besi, pembentukan tisu penghubung, dan penghantaran neuro.(Maklumat lanjut)

Kekurangan kuprum diet pada manusia jarang diterangkan; walau bagaimanapun, kekurangan kuprum mungkin berlaku disebabkan oleh kecacatan usus, pengambilan zink tambahan yang tinggi, atau dalam keadaan genetik seperti penyakit Menkes. Penyerapan kuprum usus terjejas teruk dalam penyakit Menkes, yang membawa kepada kekurangan kuprum sistemik. Gejala kuprum badan rendah termasuk anemia, keabnormalan tulang dan tisu penghubung, dan disfungsi neurologi.(Maklumat lanjut)

Menilai status kuprum pada manusia adalah mencabar, kerana tiada biomarker muktamad wujud untuk mengesan kekurangan tembaga yang sederhana atau subklinikal. Oleh itu, pembangunan biomarker status pemakanan tembaga yang lebih tepat dan sensitif adalah kawasan kritikal untuk penyelidikan masa depan.(Maklumat lanjut)

Ketidakseimbangan tembaga pada manusia meningkatkan risiko penyahmineralan tulang dan osteoporosis, penyakit hati berlemak, kematian penyakit hati, dan penyakit kardiovaskular dan neurodegeneratif. Dalam keadaan patologi tertentu, disregulasi homeostasis kuprum mungkin bukan hasil utama tetapi boleh menjadi sekunder kepada beberapa aspek patogenesis penyakit.(Maklumat lanjut)

Menilai pengambilan kuprum diet secara tepat adalah sukar kerana kandungan kuprum dalam banyak makanan belum ditetapkan dengan kukuh. Daging organ, kerang, kacang, biji, bijirin dedak gandum, dan produk bijirin penuh, bagaimanapun, diiktiraf sebagai sumber tembaga diet yang baik.(Maklumat lanjut)

Ketoksikan kuprum jarang berlaku, paling kerap dikaitkan dengan penyakit Wilson, ralat metabolisme bawaan yang jarang berlaku yang menyebabkan lebihan tembaga pada mulanya di dalam hati dan kemudiannya dalam tisu lain, terutamanya otak. Kesan toksik lebihan tembaga dalam penyakit Wilson termasuk gangguan metabolisme lipid, serta kerosakan kepada mitokondria. Pengumpulan kuprum toksik juga diperhatikan dalam Sirosis Kanak-kanak India dan Sirosis Bayi Tyrolean Endemik (atau Toksikosis Kuprum Idiopatik). Tiada kecacatan genetik penyebab telah dikaitkan dengan gangguan yang terakhir ini, walaupun peningkatan kerentanan kepada lebihan tembaga telah dicadangkan.(Maklumat lanjut)

Kuprum (Cu) adalah unsur surih penting untuk manusia dan mamalia lain. Dalam sistem biologi, kuprum mudah beralih antara cuprous (Cu¹⁺) dan kuprik (Cu²⁺) bentuk. Sifat redoks kuprum mendasari peranan pentingnya dalam tindak balas pengurangan pengoksidaan dan dalam menghilangkan radikal bebas (1). Walaupun Hippocrates dikatakan telah menetapkan sebatian tembaga untuk merawat penyakit seawal 400 SM (2), saintis masih mendedahkan maklumat baru mengenai fungsi tembaga dalam tubuh manusia (3).

Fungsi

Kuprum adalah penting untuk fungsi beberapa enzim penting yang dikenali sebagai cuproenzymes, yang merupakan bahagian penting dalam pelbagai laluan metabolik (4, 5). Fungsi fisiologi enzim yang bergantung kepada tembaga ini, dan laluan biokimia di mana ia berfungsi (6, 7), digariskan di bawah.

Penghasilan tenaga

Sitokrom enzim yang bergantung kepada tembagacoksidase (CCO) memainkan peranan penting dalam pengeluaran tenaga selular dalam mitokondria dengan memangkinkan pengurangan oksigen molekul (O₂) kepada air (H₂O), dengan itu menghasilkan kecerunan elektrik yang diperlukan untuk pengeluaran ATP (8). Tembaga aktif redoks yang terkandung dalam kompleks enzim CCO diperlukan untuk tindak balas pemindahan elektron yang penting untuk fungsinya.

Pembentukan tisu penghubung

Satu lagi kuproenzim, lysyl oxidase (LOX), diperlukan untuk penyambungan silang serat kolagen dan elastin, yang penting untuk pembentukan tisu penghubung yang kuat dan fleksibel. Fungsi LOX adalah penting untuk pembentukan tulang dan penyelenggaraan tisu penghubung dalam jantung dan saluran darah (2).

Metabolisme besi

Multi-copper oxidases (MCOs) ialah ferroxidases bergantung kepada tembaga yang berfungsi dalam homeostasis besi. MCO mengoksidakan besi ferus (Fe²⁺) kepada ferik (Fe³⁺) bentuk, yang membolehkan pengikatan kepada transferrin (pembawa besi utama) dalam darah, dengan itu membenarkan pengangkutan besi ke tapak penggunaan (cth, sumsum tulang). MCO termasuk: (1) ceruloplasmin (CP), yang mengandungi 60%-95% kuprum plasma; (2) bentuk CP (GPI-CP) yang terikat membran, dinyatakan dalam otak dan tisu lain; dan (3) ferroxidases hephaestin (HEPH) dan zyklopen terikat membran, yang masing-masing berfungsi dalam usus dan plasenta (9, 10). CP kalah mati (Cp^-/-) tikus mengumpul lebihan besi hepatik tetapi mempunyai status kuprum normal (11, 12). Begitu juga, manusia dengan aceruloplasminemia, yang kekurangan CP berfungsi, memaparkan lebihan besi dalam hati, otak, dan retina tetapi tidak mempunyai kecacatan yang boleh diperhatikan dalam homeostasis tembaga (13). Selain itu, penyerapan zat besi dan mobilisasi zat besi dari tempat penyimpanan (cth, hati) terjejas dalam kekurangan tembaga, apabila aktiviti CP dan HEPH dikurangkan, seterusnya menyokong peranan MCO dalam metabolisme besi (14).

Sistem saraf pusat

Beberapa proses fisiologi dalam otak dan sistem saraf, termasuk sintesis neurotransmitter dan pembentukan dan penyelenggaraan mielin, bergantung pada pemangkinan yang dimediasi oleh cuproenzim. Dopamine -hydroxylase, sebagai contoh, memangkinkan penukaran dopamin kepada neurotransmitter norepinephrine (15). Juga, CCO diperlukan untuk biosintesis fosfolipid, yang merupakan komponen struktur kritikal sarung mielin (2).

Biosintesis melanin

Cuproenzyme tyrosinase (TYR) diperlukan untuk biosintesis melanin dalam melanosit, yang penting untuk pigmentasi normal rambut, kulit dan mata (2). Aktiviti TYR yang rendah berkemungkinan besar menerangkan achromotrichia yang dilihat dalam makmal kekurangan tembaga dan haiwan pertanian, dan depigmentasi yang dicatatkan dalam pesakit yang kehabisan tembaga yang teruk dengan penyakit Menkes.

Antioksidan

Superoxide dismutase (SOD) berfungsi sebagai antioksidan dengan memangkinkan penukaran spesies oksigen reaktif, seperti anion superoksida (O^2-) dan radikal hidroksil (•OH), kepada hidrogen peroksida (H₂O₂), yang kemudiannya dikurangkan kepada air oleh sistem antioksidan lain (16). Dua bentuk SOD mengandungi kuprum: kuprum/zink SOD (SOD1), yang dinyatakan dalam kebanyakan sel, termasuk sel darah merah; dan SOD ekstraselular (EcSOD), yang sangat dinyatakan dalam paru-paru dan ditemui pada tahap yang lebih rendah dalam plasma (2). Juga, seperti yang digariskan di atas, ceruloplasmin mempunyai sifat antioksidan yang berkaitan dengan metabolisme besi. Aktiviti ferroxidase ceruloplasmin boleh menghalang besi ferus (Fe²⁺) daripada mengambil bahagian dalam tindak balas penjanaan radikal bebas yang berbahaya melalui kimia Fenton (16).

Peraturan ekspresi gen

Laluan ekspresi gen yang berkaitan dengan tembaga nampaknya dikawal pada peringkat pasca terjemahan, dalam beberapa kes melalui mekanisme berkaitan pemerdagangan protein yang bertindak balas kepada paras tembaga intraselular (17). Kuprum sitosolik juga boleh mempengaruhi tahap ekspresi mRNA bagi gen tertentu, dalam cara yang bergantung kepada dos (18-20), yang melibatkan peraturan transkrip yang mungkin. Sebagai contoh, kuprum intraselular boleh mengubah keadaan redoks sel dan dengan itu mendorong tekanan oksidatif, yang boleh mengaktifkan laluan transduksi isyarat yang meningkatkan ekspresi gen pengekodan protein yang terlibat dalam detoksifikasi spesies oksigen reaktif (21).

Interaksi nutrien

besi

Status pemakanan kuprum yang mencukupi diperlukan untuk metabolisme besi normal dan pengeluaran dan fungsi sel darah merah. Kekurangan kuprum mengakibatkan anemia seperti kekurangan zat besi, dan zat besi terkumpul di dalam hati haiwan yang kekurangan tembaga. Perkembangan anemia semasa kekurangan kuprum mungkin dikaitkan dengan aktiviti CP yang rendah, pelepasan zat besi terjejas dari simpanan dalam hati, dan pengurangan penghantaran besi ke sumsum erythroid, sekali gus membawa kepada erythropoiesis yang disekat besi (lihat metabolisme besi) (2). Walau bagaimanapun, ini mungkin bukan keseluruhan cerita, seperti yang baru-baru ini dicadangkan oleh penyelidik tembaga lama, Dr. Joseph R. Prohaska (Univ. Minnesota, Duluth) (22). Kekurangan kuprum juga mengurangkan aktiviti CP pada manusia, membawa kepada beban besi hepatik dan dengan itu meningkatkan risiko kerosakan oksidatif dan sirosis hati (14). Suplemen tembaga oral memulihkan tahap CP serum normal dan aktiviti ferroxidase plasma, dan membetulkan kecacatan metabolisme besi dalam subjek kekurangan tembaga (23). Lebih-lebih lagi, bayi yang diberi susu formula dengan kandungan zat besi tinggi yang menyerap kurang tembaga berbanding bayi yang diberi formulasi zat besi rendah, menunjukkan bahawa pengambilan zat besi yang tinggi boleh mengganggu penyerapan tembaga pada bayi (24). Pemerhatian ini juga disahkan pada tikus dan tikus, di mana zat besi diet yang tinggi menyebabkan kekurangan tembaga, sekali gus meningkatkan keperluan pemakanan tembaga (25, 26).

Zink

Pengambilan zink tambahan yang berlebihan, pada dos 50 mg/hari atau lebih untuk jangka masa yang panjang, boleh mengakibatkan pengurangan kuprum. Mekanisme ini mungkin berkaitan dengan peningkatan sintesis metallothionein (MT), protein pengikat zink dan tembaga intraselular. MT mempunyai pertalian yang lebih kuat untuk kuprum berbanding zink, jadi paras MT yang tinggi yang disebabkan oleh zink berlebihan boleh memerangkap kuprum dalam enterosit sekali gus mengehadkan bioavailabilitinya. Postulat ini, bagaimanapun, telah dipersoalkan oleh kajian yang dilakukan pada tikus kekurangan MT, di mana zink enteral yang tinggi masih menurunkan penyerapan tembaga, menunjukkan bahawa zink yang tinggi boleh menyekat pengangkut tembaga (27). Sebaliknya, pengambilan kuprum yang tinggi tidak didapati menjejaskan status pemakanan zink (2, 24). Tambahan pula, suplemen zink pada 10 mg/hari selama lapan minggu memulihkan nisbah tembaga/zink plasma normal dalam 65 subjek pada hemodialisis jangka panjang yang pada mulanya menunjukkan zink serum rendah dan tembaga tinggi. Sama ada meningkatkan status zink dan tembaga pesakit hemodialisis boleh memberi kesan kepada hasil klinikal, bagaimanapun, perlu dinilai (28).

Fruktosa

Bukti interaksi kuprum-fruktosa datang terutamanya daripada kajian menggunakan haiwan eksperimen. Diet tinggi fruktosa memburukkan lagi kekurangan tembaga pada tikus jantan, tetapi tidak pada babi yang sistem gastroususnya secara anatomi dan berfungsi lebih seperti manusia. Juga, tahap fruktosa diet yang sangat tinggi (20% daripada jumlah kalori) tidak menyebabkan pengurangan kuprum pada manusia, menunjukkan bahawa pengambilan fruktosa tidak mengakibatkan pengurangan kuprum pada tahap yang berkaitan dengan diet biasa (2, 24). Walau bagaimanapun, penggunaan fruktosa yang tinggi dan ketersediaan tembaga yang rendah mungkin menjadi faktor risiko kekurangan tembaga berfungsi pada pesakit dengan penyakit hati berlemak bukan alkohol (29).

Vitamin C

Walaupun suplemen vitamin C telah menghasilkan kekurangan tembaga dalam babi guinea (30), kesan suplemen vitamin C pada status pemakanan tembaga pada manusia adalah kurang jelas. Dua kajian kecil pada lelaki dewasa muda yang sihat menunjukkan bahawa aktiviti ceruloplasmin oksidase mungkin terjejas oleh dos vitamin C tambahan yang agak tinggi. Dalam satu kajian, pengambilan vitamin C sebanyak 1,500 mg/hari selama dua bulan mengakibatkan penurunan ketara dalam aktiviti CP oksidase (31). Dalam kajian lain, suplemen 605 mg/hari vitamin C selama tiga minggu mengakibatkan penurunan aktiviti CP oksidase, walaupun penyerapan tembaga tidak merosot (32). Kedua-dua kajian ini mendapati suplemen vitamin C tidak menjejaskan status pemakanan tembaga.

Kekurangan

Secara klinikal, atau terus terang, kekurangan tembaga diet agak jarang berlaku. Tahap kuprum serum dan CP mungkin jatuh kepada 30% daripada normal dalam kes kekurangan kuprum yang teruk. Hypocupremia juga diperhatikan dalam gangguan genetik metabolisme tembaga, termasuk penyakit Wilson (WD) dan aceruloplasminemia; walau bagaimanapun, tiada gangguan telah dikaitkan dengan pengambilan tembaga diet rendah. Salah satu tanda klinikal kekurangan tembaga yang paling biasa ialah anemia yang tidak bertindak balas terhadap terapi besi tetapi diperbetulkan dengan suplemen tembaga. Telah dihipotesiskan bahawa anemia ini boleh berpunca daripada mobilisasi besi yang rosak akibat aktiviti CP yang berkurangan, namun individu dengan aceruloplasminemia yang diwarisi tidak selalunya mengalami anemia yang nyata (33). Selain itu, dalam babi yang kekurangan kuprum, penyerapan zat besi dalam usus terganggu tetapi pengedaran besi antara tisu/organ adalah normal (34-36). Zat besi serum yang rendah daripada penyerapan yang berkurangan adalah penyebab anemia ini kerana pemberian besi secara intravena tidak membetulkannya. Postulat alternatif ialah anemia kekurangan kuprum disebabkan terutamanya oleh pengeluaran hemoglobin terjejas dan percambahan sel darah merah, dan jangka hayat eritrosit yang dipendekkan. Oleh itu, proses fisiologi ini mungkin memerlukan kuprum. Kekurangan tembaga juga boleh menyebabkan neutropenia, yang boleh meningkatkan kerentanan kepada jangkitan. Kajian kekurangan tembaga menunjukkan bahawa tembaga rendah mungkin menjejaskan keturunan sel erythroid dan myeloid, menyokong peranan tembaga dalam pengawalan percambahan dan kematangan sel darah (37, 38). Lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk mentakrifkan lagi mekanisme yang mendasari anemia dan neutropenia yang disebabkan oleh kekurangan tembaga (4, 39). Tambahan pula, osteoporosis dan keabnormalan lain dalam perkembangan tulang telah diterangkan pada bayi dan kanak-kanak kecil yang kekurangan tembaga, berat lahir rendah. Ciri-ciri kurang biasa kekurangan tembaga mungkin termasuk pertumbuhan terjejas, depigmentasi, dan perkembangan patologi neurologi (2, 8).

Biomarker status tembaga

Pada masa ini, tiada biomarker yang sensitif dan khusus untuk mengesan ketidakcukupan tembaga pada manusia (5, 40-42). Kepekatan kuprum darah (43) dan ceruloplasmin dikurangkan dalam kekurangan kuprum yang teruk (3, 6). Walau bagaimanapun, kedua-dua parameter ini juga dipengaruhi oleh kehamilan, keradangan, dan jangkitan (5), dengan itu mengehadkan kegunaan ujian ini untuk menganggarkan status kuprum badan. Kerja eksperimen baru-baru ini telah mengenal pasti biomarker berkaitan kuprum lain, termasuk kuprum eritrosit Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) dan pendamping kuprum untuk superoxide dismutase (44-46), tetapi pengesahan percubaan lanjut diperlukan, termasuk ujian klinikal pada manusia.

Individu yang berisiko mengalami kekurangan

Susu lembu agak rendah dalam tembaga, dan kes kekurangan tembaga telah dilaporkan pada bayi yang diberi hanya susu formula lembu (47). Individu lain yang berisiko tinggi untuk kekurangan tembaga termasuk bayi pramatang dan berat lahir rendah; individu yang melecur teruk (48) atau cirit-birit yang berpanjangan, yang mempercepatkan kehilangan tembaga; bayi dan kanak-kanak pulih daripada kekurangan zat makanan; dan individu yang mengalami sindrom malabsorpsi, termasuk penyakit seliak, penyakit Crohn dan sindrom usus pendek, mungkin disebabkan oleh pembedahan membuang sebahagian besar usus (48-50). Selain itu, pembedahan pintasan gastrik untuk obesiti morbid dengan ketara meningkatkan risiko kekurangan kuprum (51-53). Individu yang menerima jumlah pemakanan parenteral intravena yang kekurangan tembaga atau mereka yang menjalani diet terhad tertentu juga mungkin memerlukan suplemen dengan tembaga (dan unsur surih lain) (2, 8). Selain itu, kekurangan tembaga pada bayi dengan kolestasis telah dikaitkan dengan pemakanan parenteral jangka panjang yang kekurangan tembaga (54). Laporan kes menunjukkan bahawa pesakit fibrosis sista juga mungkin mengalami peningkatan risiko kekurangan tembaga (55, 56). Akhirnya, pengambilan zink yang berlebihan telah dikaitkan dengan kekurangan kuprum sekunder pada individu yang mengambil suplemen zink atau menggunakan krim pergigian yang diperkayakan zink (57-59).

Kekurangan tembaga yang diperolehi

Kekurangan tembaga adalah tidak tipikal dalam populasi umum; Walau bagaimanapun, baru-baru ini dicadangkan bahawa kekurangan kuprum mungkin lebih meluas daripada yang diketahui sekarang, dan hubungan patofisiologi (tersembunyi) wujud antara status pemakanan tembaga rendah dan penyakit Alzheimer, penyakit jantung iskemik (60), sindrom myelodysplastic, dan osteoporosis selepas menopaus (61) . Sebahagian daripada rasional untuk pernyataan sedemikian berkaitan dengan kesukaran dalam menilai secara klinikal status tembaga manusia, kekurangan tembaga yang sederhana hingga teruk tidak mungkin dapat dikesan pada individu yang tidak mempunyai faktor risiko yang ketara (62). Mewujudkan hubungan yang kukuh antara status tembaga rendah dan peningkatan risiko untuk ini, dan mungkin lain-lain, penyakit kronik menunggu ujian epidemiologi dan klinikal selanjutnya. Tambahan pula, sindrom neurologi yang dikaitkan dengan kekurangan tembaga baru-baru ini diterangkan pada orang dewasa (63). Gejala termasuk demielinasi sistem saraf pusat, polineuropati, mielopati, dan keradangan saraf optik. Etiologi tidak diketahui dan faktor risiko belum ditubuhkan (lihat Individu berisiko kekurangan). Laporan kes mencadangkan bahawa malabsorpsi tembaga mendasari gangguan ini, tetapi mutasi dalam gen pengekodan pengeksport tembaga usus utama,ATP7A, tidak dikesan dalam pesakit yang terjejas (lihat kekurangan tembaga yang diwarisi) (64). Suplemen tembaga oral (2 mg/hari) menormalkan kepekatan kuprum serum dan CP, dan menstabilkan individu yang dihidapi penyakit ini dan meningkatkan kualiti hidup mereka dengan ketara. Tempoh optimum dan dos pentadbiran tembaga, walau bagaimanapun, tidak dinilai secara eksperimen (63).

Kekurangan tembaga yang diwarisi

ATPase tembaga mengangkut alfa, atau ATP7A, ialah dua fungsi Cu¹⁺-mengangkut ATPase yang dinyatakan dalam kebanyakan jenis sel, kecuali, terutamanya, hepatosit. ATP7A mengangkut kuprum dari sitosol ke dalamtrans-Golgi (TGN), di mana kuproenzim disintesis dalam laluan rembesan, dan mengeksport tembaga daripada sel. Mutasi dalamATP7A, yang mendasari penyakit Menkes (MD), secara kritikal menyekat eksport tembaga daripada enterosit dan sel endothelial vaskular (65). Penyerapan kuprum diet terjejas mengakibatkan kekurangan kuprum sistemik dalam MD. Ekspresi/aktiviti cuproenzim yang berkurangan disebabkan oleh kuprum intraselular yang rendah, dan pengangkutan kuprum yang rosak ke dalam TGN. Pengumpulan kuprum dalam sel endothelial mikrovaskular dalam penghalang darah-otak mengurangkan pengangkutan kuprum ke dalam otak, membawa kepada kuprum otak rendah dan mengurangkan aktiviti kuproenzim dalam neuron. Mutasi lain dalamATP7Atelah dikaitkan dengan gangguan kekurangan tembaga neurologi yang kurang teruk yang dipanggil sindrom tanduk occipital (OHS). Ciri-ciri klinikal MD termasuk sawan sukar dikawal, gangguan tisu penghubung, pendarahan subdural, dan keabnormalan rambut (yang dipanggil "rambut keriting"). Pesakit OHS menunjukkan hipotonia otot dan keabnormalan tisu penghubung, termasuk pembentukan eksostos pada tulang oksipital. Suntikan subkutaneus tembaga-histidin meningkatkan fungsi metabolik berkaitan tembaga dalam pesakit MD dan OHS. Kemasukan tembaga ke dalam otak, bagaimanapun, masih terhad (disemak dalam 66). Tambahan pula, pendekatan terapi gen baru-baru ini telah disahkan dalam model tetikus pra-klinikal MD, dengan matlamat jangka panjang menggunakan rawatan sedemikian pada manusia dengan penyakit ini (67, 68). Baru-baru ini, satu lagi gangguan kekurangan tembaga yang diwarisi telah dijelaskan dalam bayi lelaki kembar yang sama, yang homozigot untuk varian missense novel dalam pengekodan gen pengangkut tembaga 1 (CTR1) (69). Penyimpangan genetik ini menyebabkan sindrom resesif autosomal yang tersendiri bagi sawan bayi dan degenerasi neuro, selaras dengan kekurangan tembaga sistem saraf pusat yang mendalam. Patologi penyakit berkemungkinan besar disebabkan oleh pengangkutan kuprum usus yang rosak yang mengakibatkan kekurangan kuprum sistemik yang teruk. Hasil ini disokong oleh kajian makmal eksperimen yang menunjukkan bahawa ablasi khusus usus (penghapusan) CTR1 secara signifikan menjejaskan penyerapan tembaga diet dalam tikus (70).

Lebihan Tembaga

Beban tembaga yang diwarisi

Pesakit dengan penyakit Wilson (WD) mungkin mempunyai peningkatan risiko untuk toksikosis kuprum walaupun pada pengambilan tembaga dalam julat normal. WD ialah gangguan resesif autosomal yang dicirikan oleh pengedaran dan penyimpanan tembaga yang rosak (71). Penyakit ini disebabkan oleh mutasi dalamATP7Bgen, yang mengekodkan ATPase yang mengangkut tembaga yang sangat diekspresikan dalam hati dan otak. ATP7B yang tidak berfungsi mengganggu fluks kuprum dalam organ ini. Kajian terbaru memberikan ringkasan yang bagus tentang penyakit manusia yang dahsyat ini (72). Kelaziman WD ialah ~1:30,000 individu di seluruh dunia (73), walaupun kadar kelaziman yang lebih tinggi telah dilaporkan. Adalah dicadangkan bahawa perbezaan dalam penembusan varian genetik penyebab penyakit menjelaskan percanggahan yang jelas antara kajian kelaziman epidemiologi dan genetik WD (74).

Dalam WD, kuprum aktif redoks terkumpul dalam hati, otak dan kornea akibat perkumuhan kuprum pengantara ATP7B yang terjejas, yang meningkatkan tekanan oksidatif yang membawa kepada kerosakan tisu dan organ yang akhirnya. Pesakit WD yang tidak dirawat berkemungkinan mengalami kerosakan hati, kanser, dan akhirnya kegagalan hepatik, dan krisis hemolitik yang teruk. Kandungan tembaga otak yang tinggi boleh menyebabkan kerosakan saraf, dan pengumpulan tembaga dalam mata dalam apa yang dipanggil cincin Kayser-Fleisher boleh mengakibatkan pergerakan mata yang tidak normal. Kepekatan darah ceruloplasmin secara ciri rendah pada pesakit WD, kerana ATP7B hepatik diperlukan untuk biosintesisnya, dan kehilangan tembaga dalam air kencing mungkin dipertingkatkan. Intervensi awal boleh menghalang perkembangan beberapa hasil patofisiologi yang paling teruk. Rawatan untuk WD termasuk suplemen zink, yang melemahkan penyerapan tembaga enteral, dan/atau terapi khelasi tembaga dengan penicillamine atau trientine (75).

Gangguan sarat kuprum genetik lain

Patologi tambahan yang berkaitan dengan pemuatan kuprum hati termasuk sirosis kanak-kanak India (ICC) dan toksikosis kuprum idiopatik (ICT). Dalam ICC, pemuatan tembaga hati yang ketara dan kegagalan hati progresif diperhatikan (76). Berbeza dengan penyakit Wilson apabila ceruloplasmin rendah, dalam ICC, ceruloplasmin adalah normal atau meningkat. ICC berkemungkinan besar disebabkan oleh pengambilan kuprum berlebihan yang tidak disengajakan, mungkin daripada penggunaan bekas penyimpanan makanan/minuman berlapis tembaga dalam individu yang terdedah secara genetik. Nampaknya kecacatan genetik yang tidak diketahui dalam ICC berkaitan dengan kecekapan perkumuhan kuprum berlebihan dalam hempedu, tetapi ini belum dapat dipastikan secara muktamad. Selain itu, kira-kira satu pertiga daripada pesakit ICC mempunyai -1-kekurangan antitrypsin, yang mempersoalkan peranan utama tembaga dalam hasil penyakit (77). ICT adalah satu lagi gangguan beban tembaga hepatik yang kebanyakannya melanda bayi dan kanak-kanak. ICT memaparkan pewarisan resesif autosomal, dan penyimpangan genetik yang tidak dikenal pasti mengakibatkan metabolisme kuprum yang rosak yang membawa kepada peningkatan kerentanan kepada kuprum berlebihan. Individu yang terjejas mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk toksikosis hepatik yang berkaitan dengan kuprum disebabkan penggunaan berlebihan tembaga secara tidak sengaja. Walau bagaimanapun, sumber tembaga tambahan masih tidak dikenal pasti dalam kebanyakan pesakit ICT, mungkin mencadangkan patogenesis penyakit yang lebih kompleks (78).

Elaun Pemakanan yang Disyorkan (RDA)

Pelbagai bioindikator digunakan untuk menubuhkan RDA untuk tembaga, termasuk kepekatan kuprum plasma, aktiviti ceruloplasmin serum, aktiviti dismutase superoksida dalam sel darah merah, dan kepekatan kuprum platelet (24). Walau bagaimanapun, sama ada ini adalah biomarker yang tepat dan sensitif bagi status pemakanan tembaga tidak pasti (40). Juga, anggaran kepekatan kuprum dalam pelbagai makanan dan sumber air mungkin tidak tepat dan boleh dipercayai (40, 62). RDA untuk tembaga mencerminkan hasil kajian pengurangan-penyelesaian dan berdasarkan pencegahan kekurangan (Jadual 1). Bagi bayi sehingga satu tahun, pengambilan (AI) yang mencukupi telah ditubuhkan kerana kekurangan bukti eksperimen untuk menetapkan keperluan.

Pencegahan Penyakit

Penyakit kardiovaskular

Kekurangan kuprum yang teruk mengakibatkan kardiomiopati dalam sesetengah spesies haiwan (79); bagaimanapun, patologi ini berbeza daripada penyakit kardiovaskular aterosklerotik yang lazim pada manusia (24). Hasil kajian klinikal berkaitan penyakit kardiovaskular (CVD) pada manusia adalah tidak konsisten, mungkin kerana status tembaga peserta tidak pasti memandangkan kekurangan biomarker yang boleh dipercayai bagi status pemakanan tembaga. Kuprum ionik adalah pro-oksidan, dan ia boleh mengoksidakan lipoprotein berketumpatan rendah (LDL) dalam tabung uji. CP juga boleh merangsang pengoksidaan LDL dalam tetapan makmal (80). Oleh itu, beberapa penyelidik telah mencadangkan bahawa lebihan tembaga boleh meningkatkan risiko untuk membangunkan aterosklerosis dengan menggalakkan pengoksidaan LDL.dalam vivo. Walau bagaimanapun, terdapat sedikit bukti eksperimen untuk menyokong kemungkinan ini. Selain itu, superoksida dismutase dan ceruloplasmin telah mengetahui sifat antioksidan, menyebabkan beberapa pakar mencadangkan bahawa kekurangan tembaga, dan bukannya lebihan tembaga, meningkatkan risiko kardiomiopati (81, 82). Hasil kajian pemerhatian dan intervensi yang mengaitkan status pemakanan kuprum dengan risiko relatif untuk CVD diringkaskan di bawah.

Kajian pemerhatian

Kajian pemerhatian telah mengaitkan paras kuprum serum yang tinggi dengan peningkatan risiko untuk membangunkan CVD. Sebagai contoh, kajian kohort prospektif mengkaji paras tembaga serum dalam lebih daripada 4,500 lelaki dan wanita berumur 30 tahun dan lebih tua di Amerika Syarikat (83). Dalam tempoh 16 tahun berikutnya, 151 peserta meninggal dunia akibat penyakit jantung koronari (CHD). Selepas melaraskan faktor risiko lain, mereka yang mempunyai paras kuprum serum dalam dua kuartil tertinggi mempunyai risiko yang lebih besar untuk mati akibat CHD. Kajian kawalan kes yang dijalankan di Eropah juga mempunyai hasil yang sama. Sebagai contoh, kajian kohort kes terhadap 2,087 orang dewasa di Jerman melaporkan hubungan antara kepekatan tembaga serum yang lebih tinggi dan peningkatan risiko kejadian CVD, termasuk infarksi miokardium dan strok (84). Satu lagi kajian dalam 60 pesakit dengan kegagalan jantung kronik atau penyakit jantung iskemia melaporkan bahawa tembaga serum adalah peramal hasil jangka pendek (85). Kuprum serum yang lebih tinggi juga dikaitkan dengan peningkatan risiko kegagalan jantung dalam kajian kohort prospektif 1,866 lelaki pertengahan umur dan lebih tua di Finland (86). Satu lagi kajian kohort prospektif dalam 4,035 lelaki pertengahan umur di Perancis melaporkan bahawa paras kuprum serum yang tinggi berkait dengan ketara dengan peningkatan 50% dalam kematian semua sebab; bagaimanapun, kuprum serum tidak dikaitkan secara signifikan dengan kematian CVD dalam kajian ini (87). Tembaga serum juga dinaikkan pada pesakit dengan penyakit jantung reumatik (88). Ringkasnya, kajian ini mungkin menunjukkan bahawa kuprum serum yang tinggi mencerminkan kandungan kuprum badan yang tinggi, yang meningkatkan tekanan oksidatif dan mempercepatkan kerosakan tisu/organ dan perkembangan penyakit. Walau bagaimanapun, yang penting, kebanyakan kuprum dalam serum terkandung dalam CP, sehingga 90% bergantung kepada spesies, dengan baki, bahagian kuprum serum yang lebih kecil terikat kepada albumin atau 2-makroglobulin (89, 90). Serum CP ialah protein reaktan fasa akut, dengan tahap meningkat sehingga 50% akibat trauma atau jangkitan dan semasa keadaan keradangan kronik. Perubahan dalam CP yang beredar dikaitkan dengan perubahan berkadar dalam paras kuprum serum, bebas daripada status kuprum badan. Oleh itu, peningkatan kuprum serum dalam pesakit CHD mungkin hanya mencerminkan peningkatan pengeluaran CP akibat keradangan yang melambangkan aterosklerosis. Secara kolektif, pemerhatian ini menimbulkan kebimbangan mengenai menghubungkan tembaga serum yang tinggi kepada kandungan tembaga tisu yang meningkat dan perkembangan penyakit kronik pada manusia (91).

Berbeza dengan penemuan pemerhatian yang dibincangkan di atas yang mengaitkan paras tembaga serum yang tinggi dengan penyakit jantung, dua kajian autopsi mendapati paras tembaga dalam otot jantung sebenarnya lebih rendah pada pesakit yang meninggal akibat CHD berbanding mereka yang meninggal dunia akibat sebab lain (92). Di samping itu, kandungan tembaga sel darah putih telah dikaitkan secara positif dengan tahap patensi arteri koronari dalam pesakit CHD (93, 94). Selanjutnya, pesakit yang mempunyai sejarah infarksi miokardium (MI) mempunyai kepekatan dismutase superoksida ekstraselular yang bergantung kepada tembaga yang lebih rendah daripada mereka yang tidak mempunyai sejarah MI (95). Oleh itu, disebabkan kekurangan biomarker khusus dan boleh dipercayai bagi status pemakanan tembaga, tidak jelas sama ada tembaga berkaitan dengan penyakit kardiovaskular. Ia juga penting untuk ambil perhatian bahawa metabolisme kuprum yang diubah mungkin merupakan gejala kepada keadaan kardiovaskular, dan bukannya faktor yang mempengaruhi perkembangannya.

Kajian yang mengkaji pengambilan diet tembaga adalah terhad. Dalam kajian kohort prospektif di Jepun, yang merangkumi 58,646 peserta diikuti selama median 19 tahun, pengambilan tembaga diet - diukur dengan soal selidik kekerapan makanan - tidak dikaitkan dengan kematian CHD (96). Namun, kajian ini mengaitkan pengambilan tembaga yang lebih tinggi dengan peningkatan risiko kematian akibat strok dan penyakit kardiovaskular lain (96).

Terutamanya, adalah dicadangkan bahawa kepekatan kuprum plasma yang tinggi boleh dikaitkan dengan tahap homosistein yang beredar tinggi dalam individu yang mempunyai penyakit kardiovaskular (97-99). Peningkatan homosistein darah boleh mencetuskan perkembangan lesi dinding arteri dan meningkatkan risiko CVD (100); namun, perkara ini kini terbuka untuk dibahaskan (101). Dalam model haiwan, interaksi tembaga-homocysteine ​​dikaitkan dengan fungsi endothelial vaskular yang terjejas (102, 103). Sekatan tembaga dalam haiwan eksperimen menurunkan tahap homosistein dan mengurangkan kejadian lesi aterogenik (104, 105), tetapi tidak diketahui sama ada ketidakseimbangan tembaga menyumbang kepada kemungkinan kesan aterogenik homosistein pada manusia (106).

Kajian intervensi

Kajian kecil pada orang dewasa yang kekurangan diet tembaga mendokumenkan perubahan buruk dalam kolesterol darah, termasuk peningkatan jumlah dan kepekatan kolesterol LDL dan penurunan kepekatan kolesterol HDL (107), tetapi hasil ini tidak disahkan dalam kajian lain (108). Sebagai contoh, dalam satu kajian baru-baru ini, suplemen tembaga 2 hingga 3 mg / hari selama 4 hingga 8 minggu tidak menyebabkan perubahan ketara secara klinikal dalam tahap kolesterol darah (81, 109, 110). Selain itu, 8 mg/hari tembaga selama enam bulan tidak memberi kesan ke atas paras kolesterol darah (111). Tafsiran hasil ini, bagaimanapun, mencabar kerana status tembaga peserta mungkin tidak ditakrifkan dengan baik. Penyelidikan tambahan gagal mengaitkan peningkatan pengambilan kuprum dengan tekanan oksidatif yang tinggi. Dalam ujian klinikal terkawal berbilang pusat, plasebo, suplemen tembaga 3 atau 6 mg/hari selama enam minggu tidak menyebabkan peningkatan kerentanan LDL kepada pengoksidaan oleh tembaga (112). Selain itu, suplemen dengan 3 atau 6 mg / hari tembaga tidak meningkatkan kerosakan oksidatif kepada sel darah merah (113). Secara kolektif, kajian ini menunjukkan bahawa pengambilan tembaga beberapa kali di atas RDA tidak meningkatkan tekanan oksidatif, sekurang-kurangnya seperti yang diukur oleh ujian ini dalam populasi ini.

Ringkasan: Kuprum dan penyakit kardiovaskular

Walaupun kuprum bebas dan CP boleh menggalakkan pengoksidaan LDL di makmal, terdapat sedikit bukti bahawa tembaga diet tinggi meningkatkan tekanan oksidatif dalam tubuh manusia. Peningkatan paras kuprum serum telah dikaitkan dengan peningkatan risiko CVD, seperti yang digariskan di atas, tetapi kepentingan penemuan ini tidak jelas disebabkan oleh perkaitan yang kompleks antara tembaga serum, CP, dan mediator inflamasi. Penjelasan tentang hubungan pengambilan tembaga, status pemakanan tembaga, tahap CP, dan risiko CVD memerlukan penyelidikan lanjut.

Fungsi sistem imun

Tembaga diketahui memainkan beberapa peranan penting dalam pembangunan dan penyelenggaraan fungsi sistem imun, termasuk imuniti semula jadi dan adaptif (disemak dalam 114). Neutropenia adalah tanda klinikal kekurangan tembaga pada manusia. Kesan buruk tembaga yang tidak mencukupi pada fungsi sistem imun kelihatan paling ketara pada bayi. Sebagai contoh, bayi dengan penyakit Menkes, gangguan kekurangan tembaga genetik, mengalami jangkitan yang kerap dan teruk (115, 116). Lebih-lebih lagi, dalam kajian terhadap 11 bayi kekurangan zat dengan bukti kekurangan tembaga, keupayaan sel darah putih untuk menelan patogen meningkat dengan ketara selepas satu bulan suplemen tembaga (117). Selain itu, 11 lelaki yang mengamalkan diet rendah tembaga (0.66 mg/hari tembaga selama 24 hari dan 0.38 mg/hari selama 40 hari lagi) menunjukkan tindak balas proliferatif monosit terjejas dalamex vivoujian cabaran imun (118). Kajian mekanistik juga menyokong peranan tembaga dalam tindak balas imun semula jadi terhadap jangkitan bakteria dan virus (disemak dalam 119, 120). Oleh itu, kekurangan kuprum yang teruk mempunyai kesan buruk terhadap fungsi sistem imun; walau bagaimanapun, sama ada kekurangan kuprum marginal menjejaskan imuniti pada manusia belum ditubuhkan.

Osteoporosis

Penurunan progresif ketumpatan mineral tulang (BMD) biasanya diperhatikan pada orang tua, selalunya membawa kepada perkembangan osteopenia (pra-osteoporosis) dan osteoporosis. Wanita lebih kerap terkena osteoporosis berbanding lelaki, (cth, nisbah kelaziman ialah 5:1 dalam kulit putih bukan Hispanik) (121), terutamanya disebabkan oleh pengurangan selepas menopaus dalam pengeluaran estrogen, yang penting untuk mengekalkan kekuatan otot, tulang, dan tisu penghubung (122). Osteoporosis dikaitkan dengan peningkatan risiko jatuh, patah tulang, dan kematian pada individu yang berumur lebih dari 65 tahun (123).

Osteoporosis telah dilaporkan pada bayi yang mengalami kekurangan kuprum yang teruk (124, 125), tetapi bagaimana pengurangan kuprum menjejaskan kesihatan tulang dan tisu penghubung pada orang dewasa adalah kurang pasti. Satu penyiasatan baru-baru ini mendokumenkan penyerapan tulang (pecahan) dalam 11 lelaki dewasa yang sihat yang mengambil kuprum marginal selama enam minggu (0.7 mg/hari) (126). Juga, suplemen 3 hingga 6 mg / hari tembaga selama enam minggu tidak mempunyai kesan ke atas penanda biokimia penyerapan tulang atau pembentukan tulang dalam dua kajian lelaki dan wanita dewasa yang sihat (127, 128). Kesan kekurangan kuprum pada integriti tulang nampaknya berkemungkinan, memandangkan enzim yang bergantung kepada tembaga, lysyl oxidase (LOX), diperlukan untuk pematangan (penyambungan silang) kolagen, unsur utama dalam matriks organik tulang. Pada individu yang mempunyai pengambilan kuprum marginal dan penyerapan tembaga yang kurang cekap, seperti orang tua, nampaknya munasabah bahawa aktiviti LOX berkurangan, mungkin meningkatkan risiko untuk kesan tulang dan tisu penghubung.