Individu yang berisiko mengalami kekuranganc
Susu lembu agak rendah dalam tembaga, dan kes kekurangan tembaga telah dilaporkan pada bayi yang diberi hanya susu formula lembu (47). Individu lain yang berisiko tinggi untuk kekurangan tembaga termasuk bayi pramatang dan berat lahir rendah; individu yang melecur teruk (48) atau cirit-birit yang berpanjangan, yang mempercepatkan kehilangan tembaga; bayi dan kanak-kanak pulih daripada kekurangan zat makanan; dan individu yang mengalami sindrom malabsorpsi, termasuk penyakit seliak, penyakit Crohn dan sindrom usus pendek, mungkin disebabkan oleh pembedahan membuang sebahagian besar usus (48-50). Selain itu, pembedahan pintasan gastrik untuk obesiti morbid dengan ketara meningkatkan risiko kekurangan kuprum (51-53). Individu yang menerima jumlah pemakanan parenteral intravena yang kekurangan tembaga atau mereka yang menjalani diet terhad tertentu juga mungkin memerlukan suplemen dengan tembaga (dan unsur surih lain) (2, 8). Selain itu, kekurangan tembaga pada bayi dengan kolestasis telah dikaitkan dengan pemakanan parenteral jangka panjang yang kekurangan tembaga (54). Laporan kes menunjukkan bahawa pesakit fibrosis sista juga mungkin mengalami peningkatan risiko kekurangan tembaga (55, 56). Akhirnya, pengambilan zink yang berlebihan telah dikaitkan dengan kekurangan kuprum sekunder pada individu yang mengambil suplemen zink atau menggunakan krim pergigian yang diperkayakan zink (57-59).
Kekurangan tembaga yang diperolehi
Kekurangan tembaga adalah tidak tipikal dalam populasi umum; Walau bagaimanapun, baru-baru ini dicadangkan bahawa kekurangan kuprum mungkin lebih meluas daripada yang diketahui sekarang, dan hubungan patofisiologi (tersembunyi) wujud antara status pemakanan tembaga rendah dan penyakit Alzheimer, penyakit jantung iskemik (60), sindrom myelodysplastic, dan osteoporosis selepas menopaus (61) . Sebahagian daripada rasional untuk pernyataan sedemikian berkaitan dengan kesukaran dalam menilai secara klinikal status tembaga manusia, kekurangan tembaga yang sederhana hingga teruk tidak mungkin dapat dikesan pada individu yang tidak mempunyai faktor risiko yang ketara (62). Mewujudkan hubungan yang kukuh antara status tembaga rendah dan peningkatan risiko untuk ini, dan mungkin lain-lain, penyakit kronik menunggu ujian epidemiologi dan klinikal selanjutnya. Tambahan pula, sindrom neurologi yang dikaitkan dengan kekurangan tembaga baru-baru ini diterangkan pada orang dewasa (63). Gejala termasuk demielinasi sistem saraf pusat, polineuropati, mielopati, dan keradangan saraf optik. Etiologi tidak diketahui dan faktor risiko belum ditubuhkan (lihat Individu berisiko kekurangan). Laporan kes mencadangkan bahawa malabsorpsi tembaga mendasari gangguan ini, tetapi mutasi dalam gen pengekodan pengeksport tembaga usus utama,ATP7A, tidak dikesan dalam pesakit yang terjejas (lihat kekurangan tembaga yang diwarisi) (64). Suplemen tembaga oral (2 mg/hari) menormalkan kepekatan kuprum serum dan CP, dan menstabilkan individu yang dihidapi penyakit ini dan meningkatkan kualiti hidup mereka dengan ketara. Tempoh optimum dan dos pentadbiran tembaga, walau bagaimanapun, tidak dinilai secara eksperimen (63).
Kekurangan tembaga yang diwarisi
ATPase tembaga mengangkut alfa, atau ATP7A, ialah dua fungsi Cu1+-mengangkut ATPase yang dinyatakan dalam kebanyakan jenis sel, kecuali, terutamanya, hepatosit. ATP7A mengangkut kuprum dari sitosol ke dalamtrans-Golgi (TGN), di mana kuproenzim disintesis dalam laluan rembesan, dan mengeksport tembaga daripada sel. Mutasi dalamATP7A, yang mendasari penyakit Menkes (MD), secara kritikal menyekat eksport tembaga daripada enterosit dan sel endothelial vaskular (65). Penyerapan kuprum diet terjejas mengakibatkan kekurangan kuprum sistemik dalam MD. Ekspresi/aktiviti cuproenzim yang berkurangan disebabkan oleh kuprum intraselular yang rendah, dan pengangkutan kuprum yang rosak ke dalam TGN. Pengumpulan kuprum dalam sel endothelial mikrovaskular dalam penghalang darah-otak mengurangkan pengangkutan kuprum ke dalam otak, membawa kepada kuprum otak rendah dan mengurangkan aktiviti kuproenzim dalam neuron. Mutasi lain dalamATP7Atelah dikaitkan dengan gangguan kekurangan tembaga neurologi yang kurang teruk yang dipanggil sindrom tanduk occipital (OHS). Ciri-ciri klinikal MD termasuk sawan sukar dikawal, gangguan tisu penghubung, pendarahan subdural, dan keabnormalan rambut (yang dipanggil "rambut keriting"). Pesakit OHS menunjukkan hipotonia otot dan keabnormalan tisu penghubung, termasuk pembentukan eksostos pada tulang oksipital. Suntikan subkutaneus tembaga-histidin meningkatkan fungsi metabolik berkaitan tembaga dalam pesakit MD dan OHS. Kemasukan tembaga ke dalam otak, bagaimanapun, masih terhad (disemak dalam 66). Tambahan pula, pendekatan terapi gen baru-baru ini telah disahkan dalam model tetikus pra-klinikal MD, dengan matlamat jangka panjang menggunakan rawatan sedemikian pada manusia dengan penyakit ini (67, 68). Baru-baru ini, satu lagi gangguan kekurangan tembaga yang diwarisi telah dijelaskan dalam bayi lelaki kembar yang sama, yang homozigot untuk varian missense novel dalam pengekodan gen pengangkut tembaga 1 (CTR1) (69). Penyimpangan genetik ini menyebabkan sindrom resesif autosomal yang tersendiri bagi sawan bayi dan degenerasi neuro, selaras dengan kekurangan tembaga sistem saraf pusat yang mendalam. Patologi penyakit berkemungkinan besar disebabkan oleh pengangkutan kuprum usus yang rosak yang mengakibatkan kekurangan kuprum sistemik yang teruk. Hasil ini disokong oleh kajian makmal eksperimen yang menunjukkan bahawa ablasi khusus usus (penghapusan) CTR1 secara signifikan menjejaskan penyerapan tembaga diet dalam tikus (70).
Lebihan Tembaga
Beban tembaga yang diwarisi
Pesakit dengan penyakit Wilson (WD) mungkin mempunyai peningkatan risiko untuk toksikosis kuprum walaupun pada pengambilan tembaga dalam julat normal. WD ialah gangguan resesif autosomal yang dicirikan oleh pengedaran dan penyimpanan tembaga yang rosak (71). Penyakit ini disebabkan oleh mutasi dalamATP7Bgen, yang mengekodkan ATPase yang mengangkut tembaga yang sangat diekspresikan dalam hati dan otak. ATP7B yang tidak berfungsi mengganggu fluks kuprum dalam organ ini. Kajian terbaru memberikan ringkasan yang bagus tentang penyakit manusia yang dahsyat ini (72). Kelaziman WD ialah ~1:30,000 individu di seluruh dunia (73), walaupun kadar kelaziman yang lebih tinggi telah dilaporkan. Adalah dicadangkan bahawa perbezaan dalam penembusan varian genetik penyebab penyakit menjelaskan percanggahan yang jelas antara kajian kelaziman epidemiologi dan genetik WD (74).
Dalam WD, kuprum aktif redoks terkumpul dalam hati, otak dan kornea akibat perkumuhan kuprum pengantara ATP7B yang terjejas, yang meningkatkan tekanan oksidatif yang membawa kepada kerosakan tisu dan organ yang akhirnya. Pesakit WD yang tidak dirawat berkemungkinan mengalami kerosakan hati, kanser, dan akhirnya kegagalan hepatik, dan krisis hemolitik yang teruk. Kandungan tembaga otak yang tinggi boleh menyebabkan kerosakan saraf, dan pengumpulan tembaga dalam mata dalam apa yang dipanggil cincin Kayser-Fleisher boleh mengakibatkan pergerakan mata yang tidak normal. Kepekatan darah ceruloplasmin secara ciri rendah pada pesakit WD, kerana ATP7B hepatik diperlukan untuk biosintesisnya, dan kehilangan tembaga dalam air kencing mungkin dipertingkatkan. Intervensi awal boleh menghalang perkembangan beberapa hasil patofisiologi yang paling teruk. Rawatan untuk WD termasuk suplemen zink, yang melemahkan penyerapan tembaga enteral, dan/atau terapi khelasi tembaga dengan penicillamine atau trientine (75).
Gangguan sarat kuprum genetik lain
Patologi tambahan yang berkaitan dengan pemuatan kuprum hati termasuk sirosis kanak-kanak India (ICC) dan toksikosis kuprum idiopatik (ICT). Dalam ICC, pemuatan tembaga hati yang ketara dan kegagalan hati progresif diperhatikan (76). Berbeza dengan penyakit Wilson apabila ceruloplasmin rendah, dalam ICC, ceruloplasmin adalah normal atau meningkat. ICC berkemungkinan besar disebabkan oleh pengambilan kuprum berlebihan yang tidak disengajakan, mungkin daripada penggunaan bekas penyimpanan makanan/minuman berlapis tembaga dalam individu yang terdedah secara genetik. Nampaknya kecacatan genetik yang tidak diketahui dalam ICC berkaitan dengan kecekapan perkumuhan kuprum berlebihan dalam hempedu, tetapi ini belum dapat dipastikan secara muktamad. Selain itu, kira-kira satu pertiga daripada pesakit ICC mempunyai -1-kekurangan antitrypsin, yang mempersoalkan peranan utama tembaga dalam hasil penyakit (77). ICT adalah satu lagi gangguan beban tembaga hepatik yang kebanyakannya melanda bayi dan kanak-kanak. ICT memaparkan pewarisan resesif autosomal, dan penyimpangan genetik yang tidak dikenal pasti mengakibatkan metabolisme kuprum yang rosak yang membawa kepada peningkatan kerentanan kepada kuprum berlebihan. Individu yang terjejas mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk toksikosis hepatik yang berkaitan dengan kuprum disebabkan penggunaan berlebihan tembaga secara tidak sengaja. Walau bagaimanapun, sumber tembaga tambahan masih tidak dikenal pasti dalam kebanyakan pesakit ICT, mungkin mencadangkan patogenesis penyakit yang lebih kompleks (78).
